Una nuova piattaforma terapeutica sviluppata dai ricercatori del MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas è riuscita a veicolare l’RNA messaggero (mRNA) dell’intero gene DMD in modelli preclinici di distrofia muscolare di Duchenne. Questo ha ripristinato con successo la produzione di un’importante proteina muscolare, la distrofina, e migliorando drasticamente la forza, la resistenza e la funzionalità muscolare in vivo.
Lo studio, pubblicato recentemente sulla rivista Nature Biomedical Engineering, è stato condotto congiuntamente da Betty Kim, professoressa di Neurochirurgia e membro del James P. Allison Institute™, e da Wen Jiang, professore associato di Radioterapia Oncologica del Sistema Nervoso Centrale.
L’approccio utilizza vescicole extracellulari (EV) ingegnerizzate – particelle di rilascio naturali su scala nanometrica – che offrono vantaggi distinti rispetto alle attuali terapie geniche basate su virus, tra cui una riduzione degli effetti collaterali e la capacità di trasferire l’intero gene DMD.
I ricercatori hanno ingegnerizzato le EV con speciali marcatori che, una volta iniettate nel flusso sanguigno, si dirigono direttamente verso i muscoli scheletrici.
“La nostra nuova piattaforma supera i limiti delle attuali terapie geniche basate su virus, consentendo la somministrazione di mRNA a lunghezza intera, ripristinando la traduzione della distrofina di tipo selvatico e migliorando significativamente la funzione muscolare”, ha affermato Kim. “Siamo molto incoraggiati da questi risultati, che forniscono un modello per le vescicole extracellulari (EV) caricate con mRNA come strategia terapeutica di nuova generazione”.
Cos’è la distrofia muscolare di Duchenne e quali sono i limiti delle attuali terapie geniche?
La distrofia muscolare di Duchenne è una grave malattia genetica che causa debolezza e degenerazione muscolare. È causata da mutazioni nel gene DMD che impediscono all’organismo di produrre distrofina, che contribuisce a stabilizzare e proteggere le cellule muscolari durante la contrazione negli individui sani. Senza distrofina, i muscoli si danneggiano facilmente, portando a infiammazione e morte cellulare.
La distrofia muscolare di Duchenne colpisce principalmente i maschi, con sintomi come ritardo nello sviluppo della deambulazione e andatura anserina che di solito compaiono nella prima infanzia. Con il progredire della malattia, si verifica la perdita della capacità di camminare, scoliosi, problemi cardiaci e, infine, insufficienza respiratoria.
Poiché il gene DMD è il più lungo conosciuto nel genoma umano, le attuali terapie geniche basate su vettori virali non sono in grado di veicolare la sua interezza, il che significa che devono utilizzare versioni accorciate che agiscono su sintomi diversi. Queste limitazioni comportano la perdita della piena funzionalità del gene e causano gravi effetti collaterali, tossicità dose-limitanti, reazioni immunitarie e persino la morte.
Questi effetti collaterali hanno portato al ritiro dal mercato di almeno una terapia genica approvata dalla Food and Drug Administration e sono in parte il motivo per cui i ricercatori stanno cercando di sviluppare metodi alternativi per veicolare in modo sicuro il gene DMD nella sua interezza.
In cosa si differenzia questa nuova terapia?
La tecnologia a mRNA, premiata con il Nobel per la Fisiologia o la Medicina nel 2023, ha un grande potenziale nel trattamento delle infezioni patogene e di malattie come il cancro. Infatti, i ricercatori avevano già utilizzato vescicole extracellulari (EV) contenenti mRNA per potenziare la risposta all’immunoterapia nel glioblastoma, suggerendo il potenziale utilizzo di questa tecnologia nella terapia oncologica. La ricerca preclinica in corso continua a migliorare i metodi di produzione e a valutare la sicurezza della terapia a mRNA basata su vescicole extracellulari (EV).
In questo studio, i ricercatori hanno utilizzato il loro metodo per caricare l’mRNA della distrofia muscolare di Duchenne (DMD) a lunghezza intera in EV progettate per colpire e legarsi specificamente ai muscoli scheletrici. L’iniezione di queste EV caricate con mRNA ha portato a un aumento dell’espressione della proteina distrofina, nonché a un miglioramento della forza e della funzionalità muscolare nei modelli preclinici, senza gravi effetti collaterali.
È importante sottolineare che il trattamento è rimasto localizzato all’interno dei muscoli scheletrici e non ha innescato risposte immunitarie o tossicità, fenomeni comunemente osservati con i trattamenti virali, nemmeno dopo somministrazioni ripetute.
Quali sono le implicazioni più ampie per le terapie a mRNA mediate da EV?
Sono necessari ulteriori studi per determinare la piena sicurezza delle piattaforme a mRNA mediate da EV per le sperimentazioni cliniche, compresa la possibilità di somministrarle ai muscoli cardiaci, dato che le patologie cardiache sono frequentemente riscontrate nelle fasi avanzate della malattia. Tuttavia, sulla base di questi risultati, gli autori sottolineano che questo potrebbe essere un metodo promettente non solo per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne, ma anche come potenziale piattaforma per il “ripristino proteico” o la riprogrammazione cellulare.
“Dato che ora siamo in grado di sostituire proteine di grandi dimensioni, questo approccio, indipendente dalla piattaforma e dalla malattia, potrebbe potenzialmente aprire le porte a un campo che va ben oltre le malattie genetiche rare e le tradizionali applicazioni di terapia genica”, ha affermato Kim. “È possibile che ciò possa in definitiva consentire il ripristino delle proteine perse non solo a causa di malattie ereditarie, ma anche a seguito di processi acquisiti o degenerativi, tra cui cancro, malattie autoimmuni, neurodegenerazione, fibrosi e altre malattie croniche.”
