Nelle forme più aggressive di leucemia, le “fabbriche” di cellule del sangue nel midollo osseo si bloccano. Invece di dividersi e moltiplicarsi al loro solito ritmo prolifico, generando centinaia di miliardi di nuove cellule al giorno, alcune cellule progenitrici si arrestano in uno stadio immaturo.
“Non completano mai il loro sviluppo. Non diventano mai ciò che dovrebbero essere. Essendo cellule progenitrici, non hanno una vera e propria funzione e si limitano a espandere e collassare il nostro midollo osseo”, ha affermato Raquel Espin Palazon, professoressa associata di genetica, sviluppo e biologia cellulare presso l’Iowa State University.
Una proteina e una via di segnalazione
Un gruppo di ricercatori, guidato da Espin Palazon, ha identificato due componenti essenziali – una proteina onnipresente e una via di segnalazione cellulare cruciale – necessarie per la produzione di alcuni tipi di cellule del sangue, una scoperta che potrebbe portare a una nuova terapia per la leucemia.
Lo studio, pubblicato sulla prestigiosa rivista Cell Reports, è nato dall’interesse dei ricercatori per la progranulina, una proteina presente nella maggior parte delle piante e degli animali che svolge un ruolo nella crescita cellulare, nella riparazione dei tessuti e nell’infiammazione. Volevano capire perché la progranulina sia il gene più espresso nei macrofagi umani, i grandi globuli bianchi che inglobano ed eliminano gli agenti patogeni.
“Nessuno aveva mai collegato una funzione nei macrofagi a questa proteina. Ma deve esserci un motivo per cui è così altamente espressa”, ha affermato Espin Palazon.
La maturazione mieloide negli esseri umani
Studiare direttamente la progranulina nei macrofagi è difficile nei mammiferi, che possiedono un singolo gene per produrre la proteina in tutto il corpo. Se gli scienziati disattivano quel gene, gli effetti sono troppo ampi e interconnessi per poter individuare con precisione cosa sta succedendo nelle cellule del sangue. Ma esistono due tipi di progranulina nel pesce zebra, un soggetto di ricerca comune per la salute umana, spesso studiato da Espin Palazon e altri scienziati dell’Iowa State University.
In uno studio pubblicato nel 2021, un team guidato da Espin Palazon ha dimostrato che uno dei geni della progranulina del pesce zebra si esprime solo nelle cellule del sangue. I ricercatori hanno scoperto che questa produzione è importante, perché la proteina è necessaria affinché le cellule progenitrici chiamate mieloidi si sviluppino in globuli bianchi come macrofagi e neutrofili. Per verificare se la progranulina inducesse anche la maturazione mieloide negli esseri umani, i ricercatori hanno provato diversi metodi per aggiungerla alle cellule leucemiche umane. Se la proteina fosse in grado di far differenziare le cellule mieloidi umane in globuli bianchi maturi, potrebbe rappresentare una promettente terapia per la leucemia. Inizialmente, però, non ha funzionato.
La progranulina
Per approfondire la questione, i ricercatori sono tornati a studiare i loro pesci zebra geneticamente modificati per essere privi del tipo di progranulina presente nelle cellule del sangue. Hanno analizzato quali altri problemi si verificassero in assenza di progranulina nelle cellule del sangue. Un difetto rilevante è stato riscontrato in una via di segnalazione chiamata JAK2/STAT3, che utilizza segnali chimici per trasmettere informazioni dall’esterno della cellula al DNA nel suo nucleo. Sia la progranulina che JAK2/STAT3 sono essenziali affinché i progenitori mieloidi si trasformino in macrofagi.
JAK2/STAT3 è spesso iperattivato in diversi tipi di cancro, tra cui la leucemia. L’aggiunta di progranulina alle cellule leucemiche con la via di segnalazione JAK2/STAT3 attiva ne provoca la maturazione, consentendo loro di completare il loro ciclo vitale, tipicamente breve, e infine di morire, ha affermato Espin Palazon.
“È stato davvero entusiasmante vedere la differenziazione, il superamento di quel blocco nella linea cellulare di leucemia umana”, ha dichiarato. “L’aggiunta di progranulina, il componente mancante, potrebbe rappresentare un potenziale bersaglio terapeutico”.
Ingredienti essenziali per la differenziazione mieloide
L’individuazione di entrambi gli ingredienti essenziali per la differenziazione mieloide è un esempio di come possa essere vantaggioso studiare soggetti viventi anziché cellule isolate, ha aggiunto Espin Palazon.
“I modelli animali sono talvolta essenziali per la scoperta scientifica perché ci permettono di comprendere la biologia nella complessità di un organismo intatto, qualcosa che i sistemi generati in laboratorio non sono ancora in grado di riprodurre completamente”, ha spiegato.
Un’altra scoperta correlata, inclusa nel nuovo studio, potrebbe essere potenzialmente utile anche nella ricerca sulla salute umana.
Alcuni macrofagi si sviluppano negli embrioni e diventano specialisti, stabilendosi per tutta la vita e auto-rinnovandosi in un organo importante specifico, come il cervello o il cuore. Il team di Espin Palazon ha scoperto che esistono due tipi di macrofagi embrionali, di cui solo uno necessita della via di segnalazione JAK2/STAT3 e della progranulina per formarsi. I macrofagi embrionali che richiedono entrambi i componenti sono più efficaci nella rigenerazione dei tessuti per la guarigione delle lesioni, ha affermato.
Produrre macrofagi in laboratorio
“Questo apre nuove possibilità per lo studio e l’analisi dei due diversi tipi di macrofagi embrionali”, ha aggiunto. “In quali altri aspetti si differenziano? Una popolazione colonizza specificamente determinati organi ma non altri?”
La conoscenza dell’esistenza di due versioni distinte di macrofagi embrionali, di cui solo una efficace per la riparazione dei tessuti, potrebbe inoltre fornire informazioni cruciali per gli sforzi in corso volti a generare sinteticamente questi globuli bianchi per scopi medici. Sebbene non siano ancora ampiamente utilizzati in ambito clinico, i ricercatori possono produrre macrofagi in laboratorio: una tecnologia promettente per il trattamento della riparazione e rigenerazione dei tessuti.
Ci vorranno anni di ulteriori ricerche prima che i risultati dello studio possano portare a nuove opzioni per il trattamento della leucemia, uno sviluppo che sarebbe guidato dall’interesse dell’industria farmaceutica, ha affermato Espin Palazon.
“Di solito ci vuole un decennio o più per passare dalla fase di scoperta al trattamento clinico, ma è necessario capire come le nostre cellule svolgono le loro funzioni prima di sapere cosa manipolare per curare malattie devastanti come la leucemia. Altrimenti, come si fa a sapere cosa colpire?”, ha detto.
