I ricercatori dell’Università della California di San Diego hanno creato la mappa più dettagliata finora realizzata di come la regolazione genica si altera nell’insufficienza cardiaca umana, rivelando come i geni vengono controllati in specifici tipi cellulari durante lo sviluppo della malattia e indicando potenziali nuovi bersagli terapeutici.
Lo studio, pubblicato sulla rivista Science, integra diversi livelli di dati genomici per svelare le regole nascoste alla base dell’insufficienza cardiaca con una risoluzione a livello di singola cellula.
“Il nostro obiettivo è utilizzare questo atlante per scoprire bersagli su cui intervenire terapeuticamente”, ha affermato Neil Chi, professore di medicina presso la Facoltà di Medicina dell’UC San Diego. “Attualmente, uno dei maggiori limiti in cardiologia non è la mancanza di strumenti, ma la mancanza di bersagli. Questo tipo di dati cambia le cose”.
Tecniche avanzate di analisi a singola cellula
L’insufficienza cardiaca rimane la principale causa di malattia e morte in tutto il mondo, eppure le opzioni terapeutiche restano limitate, con solo un piccolo numero di terapie che hanno dimostrato di migliorare significativamente gli esiti. Una delle principali sfide è stata l’identificazione di bersagli biologici su cui intervenire.
Sebbene gli studi genetici abbiano individuato numerose alterazioni genetiche legate alle malattie cardiache, oltre l’85% di questi geni si trova in regioni non codificanti del DNA, ovvero tratti che non producono proteine, ma controllano l’attivazione e la disattivazione dei geni, rendendo difficile determinarne il contributo alla patologia.
Per ovviare a questo problema, i ricercatori hanno analizzato il tessuto cardiaco di 36 individui, inclusi pazienti con e senza insufficienza cardiaca. Utilizzando tecniche avanzate di analisi a singola cellula, hanno studiato come i geni sono controllati e organizzati in oltre 750.000 singole cellule cardiache.
“Ciò che rende unico questo studio è la capacità di integrare molteplici livelli di regolazione del genoma nelle stesse cellule”, ha affermato Bing Ren, professore emerito di medicina cellulare e molecolare presso la Facoltà di Medicina dell’UC San Diego e direttore scientifico e CEO del New York Genome Center. “Queste tecnologie ci permettono di andare oltre la semplice individuazione dei geni attivi, per comprendere come il genoma è organizzato e controllato, rivelando elementi regolatori e interazioni precedentemente inaccessibili”.
Cambiamenti diffusi nella regolazione genica
Questo approccio completo ha permesso di identificare 12 principali tipi di cellule cardiache e decine di sottopopolazioni, ognuna con i propri modelli distinti di controllo genico. Hanno scoperto che l’insufficienza cardiaca è associata a importanti cambiamenti nella composizione cellulare, tra cui un aumento del numero di fibroblasti – cellule che producono tessuto di supporto strutturale e cicatriziale – e di cellule immunitarie, e una riduzione dei cardiomiociti – le cellule responsabili della contrazione.
Lo studio ha anche rivelato cambiamenti diffusi nella regolazione genica. Nelle cellule di cuori affetti da insufficienza cardiaca, i ricercatori hanno identificato più di 10.000 geni con espressione alterata e più di 50.000 regioni di DNA con accessibilità modificata, ovvero cambiamenti nella facilità con cui le proteine possono legarsi al DNA. Questi cambiamenti erano particolarmente pronunciati nei cardiomiociti e nei fibroblasti, che mostravano un esteso rimodellamento delle loro reti regolatorie.
È importante sottolineare che i ricercatori hanno scoperto distinti stati cellulari correlati alla malattia. Ad esempio, i cardiomiociti progrediscono da uno stato sano a uno malato attraverso diversi stati cellulari intermedi. I ricercatori hanno anche identificato i percorsi attraverso i quali i fibroblasti sani si trasformano in fibroblasti attivati e miofibroblasti, tipi cellulari noti per contribuire alla fibrosi e al rimodellamento tissutale nell’insufficienza cardiaca.
Rischio genetico e insufficienza cardiaca
“Questi stati intermedi rappresentano le fasi in cui la malattia si sta attivamente sviluppando”, ha affermato Chi. “Se riusciamo a comprendere e a colpire queste transizioni, potremmo essere in grado di intervenire più precocemente e in modo più efficace”.
Lo studio getta inoltre nuova luce su come il rischio genetico contribuisca all’insufficienza cardiaca. Integrando il loro atlante con i dati di associazione a livello genomico, il gruppo ha dimostrato che le alterazioni genetiche associate alla malattia sono concentrate in regioni regolatorie attive in specifici tipi cellulari, in particolare i cardiomiociti, e spesso agiscono attraverso interazioni del DNA a lungo raggio per influenzare l’espressione genica. Ciò suggerisce che i geni presenti nei cardiomiociti potrebbero essere bersagli terapeutici più validi per le malattie cardiache rispetto ad altri tipi di cellule cardiache.
Oltre a fornire nuove informazioni sulle malattie cardiache, questo lavoro contribuisce a risolvere una sfida di lunga data in genetica: identificare quali alterazioni genetiche siano realmente causali e quali geni siano interessati. Mappando queste connessioni, i ricercatori forniscono un quadro di riferimento per collegare il rischio genetico a specifici meccanismi biologici nelle malattie cardiache.
Un modello per le terapie di precisione
“Si tratta di una visione di ordine superiore della biologia delle malattie”, ha affermato Chi. “Invece di chiederci semplicemente quali geni sono attivati o disattivati, ora stiamo comprendendo come la loro regolazione è controllata in tutto il genoma, ed è lì che risiede la maggior parte del rischio di malattia”.
Al di là dei risultati immediati, lo studio costituisce una risorsa completa per la comunità scientifica. Il set di dati può essere utilizzato per identificare nuovi bersagli farmacologici, in particolare in un campo in cui le opzioni terapeutiche rimangono limitate.
“Questo studio fornisce una mappa del panorama dei principali tipi di cellule cardiache di tutte e quattro le camere del cuore.” “Questi risultati, che riguardano il cuore umano sano e quello malato, definiscono un quadro meccanicistico per i percorsi biologici di sviluppo dell’insufficienza cardiaca e individuano molteplici bersagli per lo sviluppo di nuove terapie”.
Guardando al futuro, i ricercatori stanno già lavorando per tradurre queste scoperte in potenziali trattamenti, sviluppando pipeline per testare i bersagli candidati identificati attraverso l’analisi.
“Collegando il rischio genetico, la regolazione genica e i processi patologici specifici delle cellule, questo studio fornisce un modello per le terapie di precisione nell’insufficienza cardiaca”, ha affermato Chi. “Apre la strada alla possibilità di colpire i meccanismi giusti nelle cellule giuste al momento giusto”.
