Le cellule specializzate del nostro corpo compiono dei compromessi biologici per svolgere determinate funzioni. Per supportare cuori grandi e instancabili che alimentano gli altri organi, le nostre cellule cardiache si sono evolute per essere estremamente efficienti e resistenti.
Poiché il cuore umano adulto non è più in grado di ripararsi da solo come fa la pelle, gli scienziati hanno studiato metodi per riprogrammare le cellule cardiache affinché si rigenerino dopo un infarto. Tuttavia, le cellule cardiache hanno un’identità molto stabile e sono resistenti alla riprogrammazione.
Aiutare il cuore a ripararsi dopo un danno
Gli scienziati del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute e i loro collaboratori della Johns Hopkins University School of Medicine hanno pubblicato sulla rivista Nature Communications i risultati di una ricerca che svela un nuovo meccanismo utilizzato dalle cellule per proteggere la propria identità cellulare e respingere i tentativi di riprogrammazione. Ulteriori studi sugli ostacoli alla riprogrammazione cellulare potrebbero portare a trattamenti in grado di aiutare il cuore a ripararsi dopo un danno.
Ricerche precedenti avevano indirizzato gli scienziati verso un tipo di proteina riccamente decorata con molecole di zucchero, un processo noto come glicosilazione. Le analisi di queste proteine contenenti zuccheri hanno rivelato che una famiglia di proteine che modificano i proteoglicani, chiamate carboidrato solfotransferasi, rappresenta una classe di barriere alla riprogrammazione cellulare finora sconosciuta.
“La carboidrato solfotransferasi 7, o CHST7, è emersa dai nostri esperimenti come il più potente inibitore della riprogrammazione cellulare nelle cellule di topo e umane”, ha affermato Alexandre Colas, PhD, professore associato presso il Center for Cardiovascular and Muscular Diseases del Sanford Burnham Prebys.
Il recettore di membrana CD44
Ulteriori indagini hanno dimostrato che la CHST7 contrasta la riprogrammazione cellulare aumentando il volume della segnalazione mediata dal recettore di membrana CD44. Nelle cellule geneticamente modificate per produrre una maggiore quantità di CHST7 e prive di recettori CD44, il trattamento di riprogrammazione sviluppato dal gruppo di ricerca è risultato il 47% più efficace rispetto a quello effettuato in cellule con CHST7 in eccesso e livelli normali di CD44.
“Questi risultati supportano un modello in cui CD44 è necessario affinché CHST7 blocchi la riprogrammazione cellulare”, ha affermato Colas, autore senior e corrispondente del manoscritto.
I ricercatori hanno scoperto che l’aumentata attività di trascrizione di CD44 ha portato a un cambiamento nel comportamento di una proteina fattore di trascrizione chiamata JUNB.
“Questi cambiamenti nei livelli di JUNB, insieme al modo in cui si lega alla cromatina che immagazzina il DNA e controlla la trascrizione dell’RNA, promuovono un’identità cellulare più stabile”, ha affermato Colas.
Il cambiamento dell’identità cellulare
Combinando il sequenziamento dell’RNA e dell’accessibilità della cromatina, i ricercatori hanno determinato che CHST7 agisce attraverso CD44 e JUNB per controllare l’accesso alla cromatina e al DNA in essa contenuto. Il trio lavora in concerto per consentire l’accesso alla cromatina in punti che favoriscono la stabilità del destino cellulare, bloccando al contempo le regioni che promuovono il cambiamento dell’identità cellulare, comprese quelle contenenti il fattore di riprogrammazione MEF2C (myocyte enhancer factor 2C).
“Modificando i punti in cui i fattori di trascrizione e gli enzimi possono interagire con il nostro DNA, CHST7 limita la riprogrammazione cardiaca, sostenendo i programmi trascrizionali specifici delle cellule e limitando l’accesso dei fattori di riprogrammazione al DNA bersaglio”, ha affermato Colas.
La resistenza alla riprogrammazione
Gli scienziati hanno quindi cercato enzimi o altre molecole di segnalazione influenzate da questi tre stabilizzatori dell’identità cellulare. I risultati hanno portato all’identificazione di un enzima chiamato fosfatidilinositolo-5-fosfato 4-chinasi, tipo 2, gamma (PIP4K2C).
Quando il gruppo di ricerca ha confrontato un trattamento combinato che bloccava il PIP4K2C e induceva la riprogrammazione nei cuori dei topi con un trattamento che avviava solo la riprogrammazione cellulare, il trattamento combinato si è dimostrato significativamente più efficace.
“Un mese dopo aver subito un infarto, i topi che avevano ricevuto il trattamento combinato pompavano un volume di sangue relativamente normale, pari al 58,6%, contro solo il 24,9% dell’altro gruppo”, ha concluso Colas.
“Il nostro lavoro volto a comprendere meglio come le cellule cardiache rafforzano la resistenza alla riprogrammazione ci ha permesso di scoprire questo nuovo e promettente bersaglio per migliorare la riparazione cardiaca dopo un danno.”
