I ricercatori del MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas hanno sviluppato una mappa spaziale del carcinoma della vescica infiltrante la muscolatura. Hanno così rivelato come gli stati delle cellule tumorali, l’ambiente immunitario e le vulnerabilità terapeutiche siano organizzati all’interno dei tumori.
Lo studio, pubblicato su Cancer Discovery, fornisce un nuovo quadro di riferimento per comprendere perché i pazienti affetti da carcinoma della vescica possano rispondere in modo diverso al trattamento.
La ricerca è stata condotta da Linghua Wang, professore di Medicina Genomica, direttore esecutivo e responsabile del Center for Cellular Language Intelligence, membro associato del James P. Allison Institute™ e co-responsabile dell’area di ricerca presso l’Institute for Data Science in Oncology; insieme a Jianjun Gao, Mprofessore di Oncologia Medica Genitourinaria, e ai co-primi autori Kai Yu, ricercatore post-dottorato presso il laboratorio di Wang, e Jianfeng Chen, docente di Oncologia Medica Genitourinaria.
“La tradizionale sottotipizzazione molecolare spesso classifica i tumori della vescica come luminali o basali, ma le nostre analisi spaziali dimostrano che questa visione binaria è incompleta”, ha affermato Wang. “All’interno del tumore di un singolo paziente, i programmi di tipo luminale e basale possono coesistere in modelli spaziali altamente organizzati, e questi modelli sono strettamente legati all’attività immunitaria, alle vulnerabilità al trattamento specifiche per linea cellulare e al modo in cui le diverse regioni del tumore possono rispondere alla terapia”.
Cosa rivela lo studio sulla biologia del tumore della vescica?
Il tumore della vescica infiltrante la muscolatura è una malattia clinicamente eterogenea e gli attuali biomarcatori non spiegano completamente perché i pazienti rispondono in modo diverso al trattamento. Per affrontare questo problema, i ricercatori hanno integrato la trascrittomica spaziale di 22 tumori pre-trattamento con il sequenziamento dell’intero esoma e il sequenziamento dell’RNA di massa. Hanno inoltre utilizzato il sequenziamento dell’RNA a singola cellula e la trascrittomica spaziale a singola cellula di ulteriori tumori per convalidare i risultati a una risoluzione più elevata.
La mappatura spaziale ha rivelato che le cellule tumorali possono gradualmente trasformarsi da un tipo cellulare (luminale) a un altro (basale) lungo un asse di differenziazione continuo all’interno dei singoli tumori. Le cellule tumorali di tipo luminale erano più spesso localizzate nel nucleo del tumore ed erano arricchite di FGFR3 e NECTIN4, due marcatori terapeutici clinicamente rilevanti.
Al contrario, le cellule tumorali di tipo basale sono state riscontrate più spesso in prossimità dei margini di invasione del tumore, dove mostravano una maggiore segnalazione di EGFR, programmi di transizione epitelio-mesenchimale, instabilità cromosomica e infiltrazione immunitaria, tutti segni di aggressività delle cellule tumorali.
Molteplici stati cellulari tumorali
Questi risultati suggeriscono che il carcinoma della vescica non è definito unicamente da un sottotipo molecolare dominante nell’intero tumore, ma contiene invece molteplici stati cellulari tumorali che occupano diverse regioni fisiche e interagiscono con diversi ambienti immunitari.
“Un messaggio importante di questo lavoro è che un trattamento efficace potrebbe dover tenere conto sia delle componenti luminali che basali all’interno dello stesso tumore, nonché della loro organizzazione spaziale”, ha affermato Gao. “Anziché trattare il carcinoma della vescica come un’unica patologia uniforme, le informazioni spaziali potrebbero guidare combinazioni o sequenze razionali di terapie mirate a specifiche regioni tumorali e stati cellulari.”
In che modo questo può guidare le strategie di trattamento per i pazienti affetti da carcinoma della vescica?
Lo studio ha identificato vulnerabilità al trattamento specifiche per linea cellulare. Ad esempio, le regioni tumorali luminali hanno mostrato un’elevata espressione di NECTIN4, a supporto del ruolo di NECTIN4 come bersaglio terapeutico rilevante nei tumori o nelle regioni tumorali caratterizzate da caratteristiche luminali. Le regioni basali, al contrario, sono risultate associate a microambienti ricchi di cellule immunitarie e a una maggiore sensibilità alla chemioterapia.
Ulteriori test su modelli preclinici hanno confermato questi risultati: la sovraespressione di NECTIN4 ha aumentato la sensibilità all’enfortumab vedotin – un coniugato anticorpo-farmaco mirato a NECTIN4 – in vitro e ha indotto le cellule tumorali a uno stato più simile a quello luminale. La chemioterapia e l’enfortumab vedotin sembrano agire in modo differente, suggerendo che le informazioni spaziali potrebbero essere utili per definire la combinazione o la sequenza delle terapie al fine di trattare specifici compartimenti tumorali.
Identificare l’aggressività del tumore
I ricercatori hanno anche scoperto che FGFR3 ed EGFR marcano gli estremi opposti dello spettro luminale-basale, il che può aiutare a identificare l’aggressività del tumore in base alla posizione delle cellule tumorali lungo tale spettro. FGFR3 è stato associato agli stati luminali, mentre EGFR è risultato arricchito negli stati tumorali basali e più plastici. Questi modelli sono stati validati su oltre 3.000 tumori provenienti da coorti indipendenti di pazienti con carcinoma della vescica.
Lo studio supporta lo sviluppo di biomarcatori spazialmente informati che potrebbero aiutare ricercatori e clinici a comprendere meglio quali terapie hanno maggiori probabilità di influenzare specifiche regioni tumorali e stati delle cellule tumorali. Ad esempio, approcci futuri potrebbero valutare terapie mirate a NECTIN4 per i nuclei tumorali luminali immuno-freddi, mentre l’utilizzo di trattamenti basati sulla chemioterapia o sull’immunoterapia potrebbe essere una strategia migliore per colpire i margini basali infiammati.
Studi futuri dovranno convalidare questi risultati in coorti cliniche prospettiche più ampie, tra cui campioni post-trattamento, per determinare come la terapia rimodella l’architettura del tumore nel tempo.
