Un gruppo di ricercatori ha progettato un tipo di immunoterapia che riduce la placca nelle arterie dei topi, presentando una possibile nuova strategia terapeutica contro le malattie cardiache.
Questa terapia basata sugli anticorpi potrebbe integrare i metodi tradizionali di gestione della coronaropatia, che si concentrano sulla riduzione del colesterolo attraverso la dieta o farmaci come le statine. I risultati di questa ricerca sono stati pubblicati sulla prestigiosa rivista Science.
Lo studio, condotto presso la Washington University School of Medicine di St. Louis, evidenzia come un’immunoterapia di questo tipo potrebbe aiutare i pazienti che presentano già placche nelle arterie coronarie. Soggetti che rimangono ad alto rischio di infarto anche se riescono a raggiungere bassi livelli di colesterolo nel sangue.
Ridotta la quantità di placca e diminuita l’infiammazione
La nuova terapia utilizza un anticorpo sintetico, un tipo di proteina generata in laboratorio, per distruggere un tipo di cellula dannosa situata all’interno delle pareti dei vasi sanguigni che svolge un ruolo centrale nel favorire l’infiammazione e la pericolosa formazione di placche nelle arterie del cuore umano. Queste cellule contribuiscono direttamente alla coronaropatia, in cui la placca aterosclerotica si accumula nelle arterie che irrorano il cuore.
L’eliminazione di queste cellule nei modelli murini di aterosclerosi ha ridotto la quantità di placca, diminuito l’infiammazione della placca e migliorato la stabilità della placca, fattore importante per prevenire gli infarti.
“Questo tipo di terapia anticorpale è stato originariamente progettato per colpire i tumori, come il linfoma, e immaginiamo un approccio simile di medicina di precisione per le malattie cardiovascolari”, ha affermato l’autore senior Kory J. Lavine, professore di medicina presso la Divisione Cardiovascolare della WashU Medicine. “I farmaci ipocolesterolemizzanti sono principalmente preventivi, il che non riduce sostanzialmente le placche già presenti. Un’immunoterapia in grado di ridurre l’infiammazione e la placca pericolosa nei pazienti con aterosclerosi più avanzata è una prospettiva entusiasmante”.
Le cellule muscolari lisce modulate
L’aterosclerosi è un processo infiammatorio estremamente comune che danneggia cronicamente le pareti arteriose, spesso causato da una combinazione di fattori come ipertensione, colesterolo alto e glicemia alta.
Le cellule immunitarie dannose si accumulano e la placca si forma, formando una lesione che assomiglia a una cicatrice. Come parte di questo processo, le cellule strutturali delle arterie, chiamate cellule muscolari lisce vascolari, diventano disfunzionali, migrando verso parti dell’arteria dove non dovrebbero trovarsi.
In queste nuove sedi, diventano le cosiddette cellule muscolari lisce modulate, che rilasciano segnali che attraggono e attivano le cellule immunitarie infiammatorie che determinano la formazione di placche e l’instabilità.
Una molecola in grado di agganciarsi alle cellule muscolari lisce
Il gruppo di Lavine ha collaborato con i ricercatori dell’azienda biotecnologica Amgen allo studio di una molecola a base di anticorpi in grado di agganciarsi alle cellule muscolari lisce modulate e di sfruttare il potere distruttivo del sistema immunitario per eliminarle e i loro effetti dannosi a valle. Chiamata BiTE (Bispecific T cell engager), questa molecola ingegnerizzata attira un tipo di cellula immunitaria, chiamata cellula T, verso una cellula bersaglio che dovrebbe essere eliminata dall’organismo, che si tratti di una cellula tumorale o, in questo caso, di una cellula muscolare liscia modulata.
Prima però i ricercatori dovevano identificare una caratteristica specifica delle cellule su cui la molecola BiTE potesse concentrarsi.
Per trovare una firma molecolare delle cellule muscolari lisce modulate, i ricercatori hanno eseguito un’analisi all’avanguardia di 27 arterie coronarie umane di pazienti sottoposti a trapianto di cuore. Hanno utilizzato una tecnica chiamata profilazione a singola cellula che ha rivelato i geni e le proteine attivi in ciascuna delle oltre 150.000 cellule di questi campioni.
Hanno combinato queste informazioni con dati spaziali che specificano la posizione delle varie cellule e tipi cellulari nella struttura 3D dell’arteria, inclusa la placca arteriosa.
L’eliminazione delle cellule dannose con le molecole BiTE
Utilizzando questo “atlante” spaziale e a singola cellula della coronaropatia umana, i ricercatori hanno individuato una molecola chiamata proteina di attivazione dei fibroblasti, situata sulla superficie delle cellule muscolari lisce modulate, che potrebbe essere utilizzata come bersaglio di homing dalle molecole BiTE.
L’eliminazione di queste cellule dannose con le molecole BiTE ha ridotto significativamente l’aterosclerosi nei topi che hanno modellato la malattia rispetto ai topi non trattati.
“Abbiamo scoperto che queste cellule si trovano in aree della placca particolarmente vulnerabili alla rottura, che è la causa principale di infarto”, ha affermato Lavine, che è anche direttore del WashU Medicine Center for Cardiovascular Research. “Ciò che questa molecola BiTE sembra fare nel rimuovere queste cellule dannose è migliorare il processo di guarigione delle ferite, ridurre l’infiammazione e la quantità di placca e aumentare la stabilità di quella residua”.
Distinguere le placche stabili da quelle instabili
I ricercatori hanno anche utilizzato una molecola tracciante per imaging che prende di mira la proteina di attivazione dei fibroblasti, consentendo loro di utilizzare una scansione PET/TC per localizzare le cellule muscolari lisce modulate. Questo tracciante è stato quindi utilizzato su pazienti con coronaropatia ed è stato scoperto che illuminava le placche coronariche nelle scansioni.
Lavine ha affermato che stanno pianificando ulteriori studi di imaging e ottimizzando ulteriormente la molecola BiTE per esplorarne il potenziale come trattamento sicuro ed efficace per l’aterosclerosi. L’obiettivo è anche verificare se il loro tracciante per imaging possa essere utilizzato per distinguere le placche stabili da quelle instabili, in modo da poter prevenire gli infarti nei pazienti a più alto rischio.
