Le malattie cardiache legate al colesterolo rimangono la principale causa di morte nel mondo e, sebbene i medici dispongano di strumenti più avanzati per trattarle, molti pazienti non riescono ancora a raggiungere livelli di colesterolo sicuri o non tollerano gli effetti collaterali dei farmaci attualmente disponibili.
Ora, i ricercatori della Facoltà di Medicina dell’Università della California di San Diego hanno scoperto un meccanismo biologico nascosto che spiega perché le diete ricche di colesterolo compromettono progressivamente la capacità del nostro corpo di eliminare dal sangue il colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità) e hanno identificato un potenziale farmaco, già testato con successo sull’uomo, che potrebbe agire su questo meccanismo. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Nature.
“Sappiamo da tempo che una dieta ricca di colesterolo riduce la capacità del fegato di eliminare il colesterolo dal sangue, ma non ne comprendevamo appieno il motivo”, ha affermato l’autore senior Alan Saltiel, PhD, professore di medicina presso la Facoltà di Medicina dell’UC San Diego e direttore del Centro di Ricerca sul Diabete UC San Diego/UCLA. “Questa nuova scoperta chiarisce un tassello fondamentale di questo puzzle”.
Un meccanismo finora sconosciuto
Il fegato è l’organo principale coinvolto nella rimozione del colesterolo dal sangue, affinché possa essere metabolizzato e utilizzato altrove. Questo processo avviene tramite i recettori LDL, che si trovano sulla superficie delle cellule epatiche e agiscono come stazioni di aggancio, catturando il colesterolo LDL dal flusso sanguigno e trasportandolo all’interno della cellula per essere elaborato. Maggiore è il numero di recettori LDL sulle cellule epatiche, maggiore è la quantità di colesterolo rimossa dal sangue: ecco perché la maggior parte dei farmaci ipocolesterolemizzanti, come le statine o gli inibitori di PCSK9, agiscono preservando o aumentando il numero di questi recettori.
La nuova ricerca, condotta su una combinazione di cellule di topo e umane, rivela un meccanismo finora sconosciuto che agisce silenziosamente contro il processo di rimozione del colesterolo, riducendo gradualmente il numero di recettori LDL e contribuendo all’ipercolesterolemia. Il gruppo ha scoperto che questo processo inizia quando una proteina chiamata Ral – che Saltiel aveva già studiato nelle cellule adipose – viene attivata da un elevato apporto di colesterolo con la dieta. Maggiore è l’attivazione di Ral, minore è il numero di recettori LDL disponibili per rimuovere il colesterolo dal sangue.
Dall’insufficienza cardiaca all’ipercolesterolemia
Questo processo di deplezione si basa in ultima analisi su un enzima chiamato catepsina A (CTSA). I ricercatori hanno scoperto che bloccare la CTSA con un inibitore a piccole molecole era sufficiente a stabilizzare i recettori LDL e a ridurre drasticamente il colesterolo LDL circolante nei topi.
“C’è ancora un reale bisogno di nuove opzioni per abbassare il colesterolo, poiché alcune persone non riescono a raggiungere livelli di sicurezza nemmeno con i farmaci attualmente disponibili”, ha affermato Saltiel. “Questa nuova via metabolica che abbiamo scoperto è completamente separata da qualsiasi altra via su cui agiscono i farmaci esistenti, quindi ci offre una nuova opportunità per colmare questa lacuna.”
Dopo una fondamentale scoperta biologica, in genere sono necessarie ulteriori ricerche significative per trovare farmaci che la prendano di mira. Tuttavia, in questo caso, un inibitore della CTSA ha già superato le prime fasi di sviluppo di un farmaco, con l’obiettivo iniziale di trattare l’insufficienza cardiaca. Sebbene sia stato poi accantonato per ragioni strategiche, il farmaco era precedentemente giunto alla fase 1 di sperimentazione clinica, dove è stato testato con successo per la sicurezza. Questa nuova scoperta suggerisce che il farmaco sperimentale è già pronto per essere testato in una sperimentazione di fase 2 per il trattamento dell’ipercolesterolemia.
“Per fortuna, abbiamo a disposizione un farmaco sperimentale che si è già dimostrato sicuro per gli esseri umani”, ha affermato Saltiel. “Speriamo di testarne l’efficacia conducendo una sperimentazione clinica, il che potrebbe potenzialmente offrire una nuova opzione terapeutica ai pazienti molto prima di quanto previsto”.
