Parlare, cantare, tossire, ridere, urlare, sbadigliare, masticare: usiamo le nostre mascelle per molti scopi. Ogni azione richiede un complesso coordinamento di muscoli la cui attività è gestita dai neuroni nel cervello.
Si scopre però che il circuito neurale alla base del movimento della mascella più essenziale per la sopravvivenza, ovvero mangiare, è sorprendentemente semplice, come i ricercatori della Rockefeller University hanno recentemente descritto in un nuovo articolo pubblicato sulla rivista Nature.
Christin Kosse e altri scienziati del Laboratory of Molecular Genetics, diretto da Jeffrey M. Friedman, hanno identificato un circuito composto da tre neuroni che collega un ormone che segnala la fame ai movimenti della masticazione della mascella. L’intermediario tra questi è un gruppo di neuroni in un’area specifica dell’ipotalamo che, quando danneggiata, è da tempo nota per causare obesità.
Sorprendentemente, l’inibizione di questi cosiddetti neuroni BDNF non solo porta gli animali a consumare più cibo, ma innesca anche la mascella a fare movimenti di masticazione anche in assenza di cibo o altri input sensoriali che indicherebbero che è ora di mangiare. La loro stimolazione ha l’effetto opposto, riducendo l’assunzione di cibo e bloccando i movimenti di masticazione, con conseguente efficace freno alla fame.
L’impulso a mangiare un semplice riflesso?
La semplice architettura di questo circuito suggerisce che l’impulso a mangiare potrebbe essere più simile a un riflesso di quanto si pensasse, e potrebbe fornire un nuovo indizio su come viene controllato l’inizio dell’alimentazione.
“È sorprendente che questi neuroni siano così legati al controllo motorio”, afferma Christin Kosse, prima autrice dello studio e ricercatrice associata in laboratorio. “Non ci aspettavamo che limitare il movimento fisico della mascella potesse agire come una sorta di soppressore dell’appetito”.
L’impulso a mangiare non è guidato solo dalla fame, ma da molti fattori. Mangiamo anche per piacere, per comunità, per rituale e per abitudine. Anche l’olfatto, il gusto e le emozioni possono influenzare il fatto che mangiamo. Negli esseri umani, mangiare può anche essere regolato dal desiderio consapevole di consumare di più o di meno.
Le cause dell’obesità sono altrettanto complesse, il risultato di un’interazione dinamica tra dieta, ambiente e geni. Ad esempio, le mutazioni in diversi geni, tra cui quelli che codificano per l’ormone che controlla la fame, leptina, e il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), portano a un’eccessiva alimentazione, cambiamenti metabolici e obesità estrema, il che suggerisce che entrambi i fattori normalmente sopprimono l’appetito.
Il ruolo dell’ipotalamo
Quando il gruppo di Friedman ha iniziato questo studio, ha cercato di individuare la posizione dei neuroni BDNF che limitano l’eccesso di cibo. Questo è sfuggito agli scienziati per anni, perché i neuroni BDNF, che sono anche i principali regolatori dello sviluppo neuronale, della differenziazione e della sopravvivenza, sono diffusi nel cervello.
Nello studio attuale, si sono concentrati sull’ipotalamo ventromediale (VMH), una regione cerebrale profonda collegata alla regolazione del glucosio e all’appetito. È ben documentato che il danno al VMH può portare a un’eccessiva alimentazione e infine all’obesità negli animali e nelle persone, proprio come fanno le proteine BDNF mutate. Forse il VMH ha svolto un ruolo regolatore nel comportamento alimentare.
Speravano che documentando l’impatto del BDNF sul comportamento alimentare, avrebbero potuto trovare il circuito neurale alla base del processo di trasformazione dei segnali sensoriali in movimenti della mascella. Successivamente hanno scoperto che i neuroni BDNF nel VMH, ma non altrove, vengono attivati quando gli animali diventano obesi, il che suggerisce che vengono attivati quando si aumenta di peso per sopprimere l’assunzione di cibo. Quindi, quando questi neuroni mancano o c’è una mutazione nel BDNF, gli animali diventano obesi.
L’attivazione dei neuroni BDNF sopprime l’appetito
In una serie di esperimenti, i ricercatori hanno quindi utilizzato l’optogenetica per esprimere o inibire i neuroni BDNF nell’ipotalamo ventromediale dei topi. Quando i neuroni venivano attivati, i topi smettevano completamente di mangiare, anche quando si sapeva che avevano fame. Metterli a tacere aveva l’effetto opposto: i topi iniziavano a mangiare, e mangiare e mangiare e mangiare, divorando quasi il 1200% di cibo in più di quanto avrebbero normalmente fatto in un breve lasso di tempo.
“Quando abbiamo visto questi risultati, inizialmente abbiamo pensato che forse i neuroni BDNF codificassero la valenza”, afferma Kosse. “Ci siamo chiesti se quando regolavamo questi neuroni, i topi sperimentassero la sensazione negativa della fame o forse la sensazione positiva di mangiare cibo delizioso”.
Esperimenti successivi hanno però smentito questa idea. Indipendentemente dal cibo dato ai topi, che si trattasse del loro cibo standard o di cibo ricco di grassi e zuccheri, come l’equivalente per topi di una torta di mousse al cioccolato, hanno scoperto che l’attivazione dei neuroni BDNF sopprimeva l’assunzione di cibo.
Una compulsione a masticare e mordere
Poiché la fame non è l’unica motivazione a mangiare, come può testimoniare chiunque non riesca a saltare il dessert, hanno anche offerto cibo molto appetibile ai topi che erano già ben nutriti. Gli animali hanno mangiato fino a quando i ricercatori non hanno inibito i neuroni BDNF, a quel punto hanno prontamente smesso di mangiare.
“Inizialmente questa è stata una scoperta sconcertante, perché studi precedenti avevano suggerito che questa spinta ‘edonica’ a mangiare per piacere è molto diversa dalla spinta della fame, che è un tentativo di sopprimere il sentimento negativo, o valenza negativa, associato con la fame mangiando”, nota Kosse. “Abbiamo dimostrato che l’attivazione dei neuroni BDNF può sopprimere entrambe le pulsioni”.
Altrettanto sorprendente è stato il fatto che l’inibizione del BDNF ha portato i topi a compiere movimenti di masticazione con la mascella, diretti a qualsiasi oggetto nelle vicinanze, anche quando il cibo non era disponibile. Questa compulsione a masticare e mordere era così forte che i topi rosicchiavano qualsiasi cosa intorno a loro: il beccuccio metallico di un distributore d’acqua, un blocco di legno, persino i fili che monitoravano la loro attività neurale.
Un centro del tronco encefalico che controlla il movimento della mascella
Come si collega questo interruttore di controllo motorio al bisogno o al desiderio di cibo del corpo? Mappando gli input e gli output dei neuroni BDNF, i ricercatori hanno scoperto che i neuroni BDNF sono il perno di un circuito neurale in tre parti che collega i segnali ormonali che regolano l’appetito ai movimenti necessari per consumarlo.
A un’estremità del circuito ci sono neuroni speciali nella regione del nucleo arcuato (Arc) dell’ipotalamo che raccolgono segnali di fame come l’ormone leptina, prodotto dalle cellule adipose. (Un’elevata quantità di leptina significa che il serbatoio di energia è pieno, mentre un basso livello di leptina indica che è ora di mangiare. Gli animali senza leptina diventano obesi.) I neuroni Arc proiettano all’ipotalamo ventromediale, dove i loro segnali vengono raccolti dai neuroni BDNF, che poi proiettano direttamente a un centro del tronco encefalico chiamato Me5 che controlla il movimento dei muscoli della mascella.
“Altri studi hanno dimostrato che quando si uccidono i neuroni Me5 nei topi durante lo sviluppo, gli animali moriranno di fame perché non sono in grado di masticare cibi solidi”, afferma Kosse. “Quindi ha senso che quando manipoliamo i neuroni BDNF che si proiettano lì, vediamo i movimenti della mascella”.
Spiega anche perché il danno al VMH causa obesità, afferma Friedman. “Le prove presentate nel nostro articolo mostrano che l’obesità associata a queste lesioni è il risultato di una perdita di questi neuroni BDNF e i risultati unificano le mutazioni note che causano l’obesità in un circuito relativamente coerente”.
L’architettura del circuito di alimentazione
I risultati suggeriscono qualcosa di più profondo sulla connessione tra sensazione e comportamento, aggiunge. “L’architettura del circuito di alimentazione non è molto diversa dall’architettura di un riflesso”, afferma Friedman. “È sorprendente, perché mangiare è un comportamento complesso, in cui molti fattori influenzano se inizierai il comportamento, ma nessuno di loro lo garantisce. D’altra parte, un riflesso è semplice: uno stimolo definito e una risposta invariante. In un certo senso, ciò che questo articolo mostra è che la linea tra comportamento e riflesso è probabilmente più sfocata di quanto pensassimo. Ipotizziamo che i neuroni in questo circuito siano il bersaglio di altri neuroni nel cervello che trasmettono altri segnali che regolano l’appetito”.
Questa ipotesi è coerente con il lavoro del neurofisiologo Charles Sherrington dei primi anni del XX secolo, che ha sottolineato come la tosse è regolata da un riflesso tipico, mentre può essere modulata da fattori coscienti, come il desiderio di sopprimerla in un teatro affollato.
Kosse aggiunge: “Poiché l’alimentazione è così essenziale per la sopravvivenza di base, questo circuito che regola l’assunzione di cibo potrebbe essere antico. Forse era un substrato per un’elaborazione sempre più complessa che si è verificata con l’evoluzione del cervello”.
A tal fine, in futuro i ricercatori vogliono esplorare l’area del tronco encefalico nota come Me5 con l’idea che i controlli motori della mascella potrebbero essere un modello utile per comprendere altri comportamenti, tra cui azioni compulsive della bocca legate allo stress come rosicchiare una gomma da matita o ciocche di capelli.
“Esaminando questi neuroni premotori nel Me5, potremmo essere in grado di capire se ci sono altri centri che si proiettano nella regione e influenzano altri comportamenti innati, come fanno i neuroni BDNF per mangiare”, afferma. “Ci sono neuroni attivati dallo stress o altri neuroni che si proiettano lì?”