La prostaciclina è un eicosanoide endogeno prodotto dalle cellule endoteliali. Attraverso la sua azione sulle cellule vascolari lisce-muscolari, promuove la vasodilatazione. L’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) è caratterizzata da elevata pressione arteriosa polmonare media a causa di un’elevata resistenza vascolare polmonare, a sua volta indotta da un progressivo ispessimento delle arteriole polmonari.
Una diminuzione relativa della presenza di prostaciclina è stata associata a questa malattia. Questa alterazione funzionale rappresenta quindi un bersaglio terapeutico.
L’epoprostenolo, l’equivalente sintetico della prostaciclina, è stato utilizzato per la prima volta come terapia a breve termine o ponte negli anni ’80. Gli analoghi della prostaciclina, tra cui iloprost e treprostinil, mostrano una maggiore stabilità e consentono una vasta gamma di opzioni terapeutiche parenterali e non parenterali.
Treprostinil e ipertensione polmonare
Sebbene questi agenti esercitino la loro azione terapeutica attraverso il recettore IP per il prostanoide, treprostinil è l’unico mimetico della prostaciclina che si lega in modo potente al recettore EP2, il cui ruolo nella PAH è però ancora sconosciuto.
Gli effetti di treprostinil: lo studio
Un recente studio, pubblicato sull’International Journal of Molecular Sciences, ha ipotizzato che i recettori EP2 contribuiscano agli effetti antiproliferativi di treprostinil, a livello delle cellule muscolari lisce arteriose polmonari, al contrario del selexipag, un agonista selettivo non prostanoide del recettore IP.
I ricercatori hanno utilizzato cellule muscolari lisce arteriose polmonari umane, derivate da pazienti con PAH. Su queste popolazioni cellulari hanno valutato l’espressione del recettore prostanoide, la proliferazione cellulare e i livelli di adenosina monofosfato ciclico (cAMP) dopo l’aggiunta di agonisti o antagonisti dei recettori EP2. Attraverso tecniche di “silenziazione genetica” i ricercatori hanno inoltre utilizzato piccoli interferenti RNA allo scopo di rendere inattivi questi recettori.
Con l’impiego di agonisti selettivi per i recettori IP ed EP2, gli autori hanno dimostrato che le azioni antiproliferative del treprostinil dipendono in larga misura da un effetto a livello dei recettori EP2 piuttosto che dei recettori IP. L’MRE-269, metabolita attivo di selexipag, si comporta invece in modo inverso.
Allo stesso tempo, l’inattivazione del recettore EP2 ha ridotto selettivamente le risposte funzionali a treprostinil ma non a MRE-269. Inoltre, i livelli dei recettori EP2 sono risultati aumentati nelle cellule muscolari lisce arteriose polmonari e nelle sezioni polmonari ottenute da pazienti con PAH, rispetto ai controlli.
Nuove possibili applicazioni terapeutiche
I risultati di questo lavoro portano quindi a due conclusioni principali. Innanzitutto, viene dimostrato come il metabolita di selexipag agisca esclusivamente attraverso il recettore IP nella modulazione della proliferazione delle cellule muscolari lisce. Ancor più importante però è l’evidenza che i recettori EP2 siano sovraregolati nella PAH e agiscano come modulatori negativi della proliferazione della muscolatura liscia dell’arteria polmonare. Quest’ultimo aspetto rappresenta quindi un nuovo potenziale target terapeutico per treprostinil.
Franco Folino
