La malattia di Alzheimer è causata dall’accumulo di una proteina tossica chiamata Tau, che uccide i neuroni. Man mano che la Tau tossica si diffonde in nuove regioni del cervello, i sintomi peggiorano e, in ultima analisi, diventano fatali.
I ricercatori hanno scoperto che, nei topi, una proteina cerebrale chiamata Arc contribuisce alla diffusione della Tau dalle cellule cerebrali malate a quelle sane.
Se fosse possibile sviluppare terapie mirate a contrastare questa diffusione, queste potrebbero rappresentare un potente strumento per arrestare la progressione della malattia di Alzheimer.
“Sono entusiasta del fatto che abbiamo identificato un nuovo modo per arrestare potenzialmente la progressione della malattia di Alzheimer”, afferma Jason Shepherd, professore di neurobiologia presso l’University of Utah Health e autore senior dello studio.
I risultati della ricerca sono stati pubblicati sulla rivista Cell.
Un ospite letale
Studiando un modello murino di malattia di Alzheimer con e senza la proteina Arc, il team di ricerca ha scoperto che la proteina Arc è necessaria per la diffusione della Tau tossica.
Normalmente, la proteina Arc funge da messaggero vitale tra le cellule cerebrali: si avvolge in una microscopica vescicola, chiamata vescicola extracellulare (EV), che si sposta da un neurone all’altro trasportando informazioni importanti. Tuttavia, la proteina Tau tossica può legarsi alla proteina Arc e spostarsi da un neurone malato a uno sano.
Tutte le cellule cerebrali, sane e malate, contengono Tau. Ma nella malattia di Alzheimer, la Tau inizia ad aggregarsi in enormi grovigli appiccicosi all’interno dei neuroni, causando la morte delle cellule. Mitali Tyagi, PhD, ricercatrice post-dottorato presso la Washington University di St. Louis e prima autrice dell’articolo, che ha condotto la ricerca quando era studentessa di dottorato in neuroscienze presso lo Shepherd Lab dell’Università dello Utah Health, paragona i grovigli di Tau a “mostri di colla”.
“Si incollano tra loro e bloccano il trasporto all’interno del neurone”, spiega Tyagi. «Ma possono frammentarsi in mostri di colla più piccoli, chiamati semi di Tau, che possono poi essere trasferiti a un nuovo neurone. E una volta che questo seme di Tau entra in contatto con la Tau sana, è in grado di corromperla. Quindi, la patologia ricomincia da capo in un neurone sano.»
Il ruolo protettivo nelle fasi iniziali della malattia
In un modello murino di malattia di Alzheimer, i ricercatori hanno trovato vescicole extracellulari (EV) contenenti sia Arc che Tau “appiccicosa” all’interno del cervello. Queste minuscole bolle di Arc e Tau potevano infettare le cellule sane e dare inizio a nuovi grovigli di Tau.
Ma nei topi modello di Alzheimer privi di Arc, le loro EV cerebrali contenevano pochissima Tau e non erano più in grado di diffondere la malattia a nuove cellule. «Quando abbiamo rimosso Arc, abbiamo visto che il trasferimento di Tau era drasticamente ridotto», afferma Tyagi. «Era quasi scomparso.»
Sebbene possa sembrare che bloccare Arc possa essere una soluzione terapeutica per l’Alzheimer, la proteina potrebbe anche svolgere un ruolo protettivo nelle fasi iniziali della malattia. Eliminando l’eccesso di proteina Tau tossica, Arc sembra aiutare le cellule malate a sopravvivere più a lungo.
I ricercatori hanno scoperto che nei topi privi di Arc, e quindi incapaci di espellere la proteina Tau tossica dalle cellule malate, queste ultime muoiono più rapidamente.
Vescicole extracellulari che includono Arc e Tau
“In assenza di Arc, la proteina Tau rimane intrappolata all’interno dei neuroni e si accumula a livelli tossici. In presenza di Arc, la proteina Tau può essere rilasciata in vescicole extracellulari. Sebbene questo contribuisca a ridurre l’accumulo di Tau all’interno del neurone interessato, la proteina Tau rilasciata può essere assorbita dai neuroni sani vicini, favorendo la diffusione della patologia”, afferma Tyagi.
Ciò suggerisce che impedire alla proteina Tau tossica di entrare nelle cellule sane potrebbe essere una strategia terapeutica più efficace rispetto al semplice impedimento del rilascio di Tau dalle cellule malate.
Il team ha scoperto che, come nei topi, anche il tessuto cerebrale umano contiene vescicole extracellulari che includono sia Arc che Tau, il che suggerisce che la diffusione della proteina Tau sia probabilmente simile anche nell’uomo. Tuttavia, i ricercatori avvertono che sono necessarie ulteriori ricerche prima che sia possibile sviluppare una terapia.
Una cura per qualsiasi malattia
“La maggior parte del lavoro che abbiamo svolto finora è sui topi, non sugli esseri umani”, afferma Shepherd. “Abbiamo alcuni indizi che suggeriscono che ciò che sta accadendo in questi topi potrebbe accadere anche negli esseri umani, ma non ne abbiamo ancora la certezza. E siamo ben lontani dal poter affermare di aver sviluppato una cura per qualsiasi malattia. Tuttavia, questo potrebbe aprire nuove strade per raggiungere tale obiettivo.”
La squadra è particolarmente entusiasta della possibilità che le future terapie possano bloccare le vescicole extracellulari tossiche contenenti la proteina Tau “a metà del loro percorso”, dopo che sono state espulse dalle cellule malate, ma prima che possano infettare quelle sane. Tali terapie non riparerebbero i danni cerebrali già esistenti, ma potrebbero impedire la progressione della malattia.
“Se riuscissimo a colpire queste specifiche vescicole extracellulari, sarebbe una strategia terapeutica davvero utile”, afferma Shepherd. “Per una persona affetta da Alzheimer o demenza a esordio precoce, se riuscissimo a fermarne la diffusione, potremmo prevenire ulteriori danni e il declino cognitivo.”
