Un nuovo studio della Mayo Clinic suggerisce che le cellule tumorali ovariche attivano rapidamente una risposta di sopravvivenza dopo il trattamento con inibitori di PARP e che bloccare questa risposta precoce potrebbe migliorare l’efficacia di questa classe di farmaci.
Gli inibitori di PARP sono un trattamento comune per il carcinoma ovarico e possono essere particolarmente efficaci nei tumori con alterata riparazione del DNA. Tuttavia, molti tumori alla fine smettono di rispondere, anche quando i farmaci mostrano inizialmente risultati.
La nuova ricerca, pubblicata sulla rivista Science Translational Medicine, identifica un modo in cui le cellule tumorali possono sopravvivere precocemente al trattamento con inibitori di PARP. Inoltre, indica una potenziale strategia per bloccare tale risposta.
Un programma pro-sopravvivenza
Nello studio, i ricercatori hanno scoperto che le cellule tumorali ovariche attivano rapidamente un programma pro-sopravvivenza dopo l’esposizione agli inibitori di PARP. Un fattore chiave di questa risposta è FRA1, un fattore di trascrizione che aiuta ad attivare i geni che permettono alle cellule tumorali di adattarsi ed evitare la morte cellulare.
“Questo lavoro dimostra che la resistenza ai farmaci non emerge sempre lentamente nel tempo: le cellule tumorali possono attivare programmi di sopravvivenza molto presto dopo l’inizio del trattamento”, afferma Arun Kanakkanthara, ricercatore oncologico presso la Mayo Clinic e autore senior dello studio. “Colpendo questa risposta precoce, potremmo essere in grado di migliorare l’efficacia delle terapie esistenti e potenzialmente ritardare o prevenire la resistenza”.
Il gruppo di ricerca ha sperimentato se brigatinib, un farmaco approvato dalla FDA e attualmente utilizzato per il trattamento di alcuni tumori polmonari, potesse bloccare questa risposta di sopravvivenza e potenziare gli effetti degli inibitori di PARP.
Brigatinib è stato selezionato per la sua capacità di inibire molteplici vie di segnalazione coinvolte nella sopravvivenza delle cellule tumorali.
Un approccio terapeutico mirato e sicuro
I risultati hanno dimostrato che la combinazione di brigatinib con un inibitore di PARP era più efficace di entrambi i trattamenti da soli. È importante notare che questo effetto è stato osservato solo nelle cellule tumorali, non in quelle normali, suggerendo il potenziale per un approccio terapeutico più mirato e sicuro.
Sorprendentemente, i ricercatori hanno scoperto che brigatinib è efficace in un modo completamente nuovo. Invece di agire attraverso i tradizionali meccanismi di riparazione del DNA, brigatinib blocca due molecole di segnalazione chiave, FAK ed EPHA2, su cui le cellule tumorali ovariche aggressive fanno affidamento per sopravvivere. Il blocco simultaneo di entrambi i segnali ha indebolito la capacità delle cellule tumorali di adattarsi e resistere al trattamento, rendendole molto più vulnerabili agli inibitori di PARP.
I ricercatori hanno anche trovato un potenziale indizio per identificare quali pazienti potrebbero trarre maggiori benefici da questo trattamento.
I tumori con livelli più elevati delle molecole di segnalazione FAK ed EPHA2 hanno risposto meglio alla combinazione di farmaci. Altri dati suggeriscono che i tumori ovarici con livelli elevati di queste molecole sono spesso più aggressivi, evidenziando la promessa di questo approccio per i casi più difficili da trattare.
Una strategia promettente
“Da una prospettiva clinica, la resistenza rimane una delle maggiori sfide nel trattamento del tumore ovarico”, afferma John Weroha, oncologo medico presso la Mayo Clinic e autore senior dello studio. “Combinando le conoscenze meccanicistiche del laboratorio del Dott. Kanakkanthara con la mia esperienza clinica, questo lavoro preclinico supporta la strategia di contrastare precocemente la resistenza, prima che abbia la possibilità di affermarsi. Questa strategia potrebbe migliorare i risultati per i pazienti.”
Questa ricerca getta nuova luce su come il cancro ovarico eluda il trattamento e indica una strategia promettente per migliorare i risultati per i pazienti.
