I risultati del primo studio randomizzato sulla valutazione dell’inibizione dei microRNA nell’insufficienza cardiaca sono stati presentati nei mesi scorsi al congresso annuale Heart Failure 2026.
A livello globale, oltre 55 milioni di persone convivono con l’insufficienza cardiaca e la sua prevalenza è in aumento, a causa dell’invecchiamento della popolazione, del miglioramento della sopravvivenza dopo eventi cardiovascolari e del crescente carico di comorbilità. I pazienti che hanno subito un infarto miocardico sono ad alto rischio di sviluppare insufficienza cardiaca.
Un’importante esigenza insoddisfatta
Spiegando le motivazioni alla base dello studio HF-REVERT, il relatore, il professor Johann Bauersachs della Scuola di Medicina di Hannover, in Germania, ha affermato: “Nonostante i progressi compiuti nel trattamento dell’insufficienza cardiaca, esiste un’importante esigenza insoddisfatta di trattamenti che agiscano direttamente sui processi fisiopatologici. Il microRNA-132 è un RNA regolatore (non codificante) implicato nel progressivo rimodellamento cardiaco avverso osservato nell’insufficienza cardiaca. I risultati di uno studio di fase Ib hanno suggerito che CDR132L, un nuovo oligonucleotide antisenso che blocca selettivamente il microRNA-132, fosse associato a miglioramenti della funzionalità cardiaca. Abbiamo condotto lo studio di fase II HF-REVERT per valutare l’efficacia e la sicurezza di CDR132L in pazienti con insufficienza cardiaca in fase precoce dopo un infarto miocardico.”
Uno studio di fase II
HF-REVERT è stato uno studio di fase II randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo (NCT05350969).5 I principali criteri di inclusione erano una diagnosi di infarto miocardico acuto entro 3-14 giorni, una frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) ≤45% e livelli elevati del biomarcatore di stress cardiaco, il peptide natriuretico di tipo B N-terminale (NT-proBNP; ≥125 e <8000 pg/ml). I partecipanti idonei sono stati randomizzati a ricevere CDR132L 5 mg/kg, CDR132L 10 mg/kg o placebo, in aggiunta alla terapia medica standard. Il CDR132L è stato somministrato in tre dosi singole per via endovenosa a distanza di 28 giorni. L’endpoint primario era la variazione percentuale dell’indice di volume telesistolico ventricolare sinistro (LVESVI) a sei mesi dal basale.
Miglioramenti significativi
Sono stati randomizzati complessivamente 280 pazienti. Al basale, l’età media era di 61 anni e il 22% era di sesso femminile. L’endpoint primario è migliorato in tutti i gruppi, ma non ha mostrato differenze significative tra CDR132L e placebo.
La variazione percentuale del volume telesistolico ventricolare sinistro (LVESVI) a 6 mesi dal basale è stata del -8,364% con CDR132L 5 mg/kg, del -9,824% con CDR132L 10 mg/kg e del -7,611% con placebo (rispettivamente p=0,371 e p=0,257).
Anche i miglioramenti negli endpoint secondari, tra cui la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), i livelli di NT-proBNP e il punteggio complessivo del questionario KCCQ (una misura del benessere), non hanno mostrato differenze significative tra CDR132L e placebo.
I livelli plasmatici di microRNA-132 sono diminuiti in seguito alla somministrazione di CDR132L in modo dose-dipendente, indicando un’interazione con il bersaglio.
CDR132L è risultato ben tollerato, con una percentuale simile di pazienti che hanno manifestato eventi avversi nei gruppi trattati con CDR132L 5 mg/kg (50%), CDR132L 10 mg/kg (54%) e placebo (44%). Si sono verificati cinque decessi nel gruppo placebo (tutti correlati a cause cardiovascolari), un decesso nel gruppo trattato con CDR132L 10 mg/kg (tumore polmonare) e nessun decesso nel gruppo trattato con CDR132L 5 mg/kg.
I pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra
Due sottogruppi clinicamente rilevanti, definiti in base alla gravità della malattia e caratterizzati da un rischio di mortalità previsto più elevato (pazienti con NT-proBNP superiore alla mediana e pazienti con LVESVI superiore alla mediana), hanno mostrato tendenze numeriche direzionalmente coerenti a favore del trattamento con CDR132L. Sono stati inoltre osservati miglioramenti significativi per CDR132L rispetto al placebo in alcune analisi condotte sulla popolazione per protocollo.
Il professor Bauersachs ha concluso: “HF-REVERT rappresenta la prima valutazione randomizzata dell’inibizione dei microRNA per il trattamento dell’insufficienza cardiaca. Non sono emersi problemi di sicurezza, ma non si è riscontrata alcuna differenza significativa nell’endpoint primario tra CDR132L e placebo. Le ricerche proseguono per valutare se alcuni pazienti con insufficienza cardiaca cronica, ovvero quelli con ipertrofia ventricolare sinistra, possano trarre beneficio dal trattamento con CDR132L.”
