In uno studio clinico di Fase I il trattamento con l’anticorpo bispecifico sperimentale cevostamab ha ridotto la progressione del mieloma multiplo in oltre il 40% dei pazienti affetti da questo tumore. Molti di questi avevano già ricevuto diverse altre terapie oncologiche e il nuovo farmaco ha prodotto una durata mediana della risposta di 11,2 mesi, prima della progressione della malattia.
Un nuovo bersaglio nel mieloma multiplo
Il cevostamab agisce attivando le cellule immunitarie del paziente, in particolare i linfociti T, inducendole ad attaccare il mieloma. È la prima terapia a colpire l’FcRH5, una proteina presente sulla superficie delle plasmacellule, fornendo una prova di principio per questo nuovo bersaglio nel mieloma multiplo, che si sviluppa a partire da plasmacellule maligne.
I risultati di questa ricerca sono stati pubblicati sulla rivista Nature Medicine dal Dott. Adam Cohen, dell’Abramson Cancer Center e della Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania, e da collaboratori internazionali.
Uno degli obiettivi di questo studio era determinare la dose e lo schema di somministrazione raccomandati per lo studio di Fase 2 (RP2D). Tra i 167 pazienti trattati con la monoterapia RP2D, il 44,3% ha mostrato una risposta obiettiva, definita come una riduzione di almeno il 50% delle proteine del mieloma.
Sebbene la maggior parte dei pazienti affetti da mieloma non guarisca, questa patologia è considerata altamente curabile, con una prognosi migliorata negli ultimi anni grazie al continuo sviluppo di nuove terapie.
L’importanza di avere più opzioni terapeutiche
Per la maggior parte dei pazienti con mieloma multiplo, il percorso terapeutico inizia con una combinazione di terapie dopo la diagnosi, in alcuni casi seguita da un trapianto autologo di cellule staminali. Purtroppo, quasi tutti i pazienti finiscono per avere una recidiva.
Quando il tumore si ripresenta, vengono sottoposti a un’altra terapia fino alla progressione della malattia, e il ciclo si ripete.
I pazienti possono sperimentare remissioni per mesi o anni. Tuttavia, una volta che il tumore ha smesso di rispondere, o è diventato refrattario, a una specifica terapia mirata, ulteriori terapie con lo stesso bersaglio potrebbero non essere efficaci.
“Nel mieloma, c’è sempre la necessità di raggiungere il trattamento successivo, quindi avere un altro bersaglio validato ci offrirà più opzioni, in particolare per i pazienti che potrebbero aver già provato le nostre terapie attualmente approvate mirate a BCMA o GPRC5D”, ha affermato Cohen, professore di Ematologia-Oncologia e direttore dell’Immunoterapia del Mieloma. “Si trattava di una popolazione di pazienti pesantemente pretrattata, con una media di sei linee di trattamento precedenti, e il campo si stava evolvendo mentre questo studio reclutava pazienti, quindi quasi la metà aveva già ricevuto un trattamento mirato a BCMA. Il fatto che abbiamo comunque osservato risposte al trattamento in questa popolazione di pazienti recidivanti/refrattari è una vera testimonianza del potenziale di FcRH5 come nuovo bersaglio antimieloma”.
Un trattamento endovenoso di durata fissa
I pazienti dello studio che non avevano ricevuto una precedente terapia mirata a BCMA hanno ottenuto risultati migliori, con un tasso di risposta del 60,6% e una durata mediana della risposta di 19,7 mesi in coloro che hanno ricevuto RP2D.
Un totale di 324 pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario sono stati arruolati nello studio tra settembre 2017 e luglio 2023 presso 17 centri oncologici negli Stati Uniti, in Canada, Spagna e Australia. Penn Medicine è stato il centro con il maggior numero di arruolamenti.
Lo studio è stato progettato per somministrare ai pazienti un trattamento endovenoso di durata fissa: 17 infusioni totali, somministrate ogni tre settimane per un anno o fino alla progressione della malattia. Questo formato si differenzia dalla maggior parte degli altri anticorpi bispecifici, che vengono in genere somministrati a tempo indeterminato fino alla progressione della malattia.
Gli effetti collaterali sono stati generalmente gestibili. Il 60% dei pazienti ha manifestato eventi avversi di grado 3 o 4, con gli effetti collaterali più comuni rappresentati da sindrome da rilascio di citochine (CRS), leucemia, tosse, anemia, diarrea, nausea e affaticamento. Tre pazienti (1,8%) sono deceduti a causa di complicanze correlate al trattamento. I tassi di infezioni gravi sono risultati inferiori rispetto a quelli precedentemente riportati con anticorpi bispecifici mirati a BCMA, e il profilo degli effetti collaterali non ha incluso i tipi di eventi avversi tipicamente osservati con gli anticorpi bispecifici mirati a GPRC5D, che possono causare alterazioni del gusto, secchezza delle fauci e perdita di appetito.
Una terapia di consolidamento
“Considerando che il mieloma richiede cure a vita, siamo lieti che i pazienti che hanno completato l’intero ciclo di terapia abbiano potuto prendersi una pausa dal trattamento”, ha affermato Cohen. “Questi risultati hanno aperto la strada a nuovi studi che indagano un approccio a durata fissa anche per altri anticorpi bispecifici”.
Ulteriori studi clinici su cevostamab sono già in corso e in programma. Presso l’Università della Pennsylvania. Cohen sta conducendo uno studio di Fase 2 su cevostamab come terapia di consolidamento dopo la terapia con cellule CAR T. Lo studio ha completato l’arruolamento e Cohen ha presentato i risultati preliminari all’ASH Annual Meeting del 2025. Si prevede che quest’anno inizierà l’arruolamento dei pazienti per uno studio clinico globale randomizzato di Fase 3 che valuta il cevostamab in combinazione con altre due terapie per il mieloma.
