I ricercatori della Rutgers Health e di altre istituzioni hanno scoperto perché un potente farmaco contro la leucemia alla fine fallisce nella maggior parte dei pazienti, ma hanno trovato un potenziale modo per superare questa resistenza.
I membri del gruppo hanno identificato una proteina che consente alle cellule tumorali di rimodellare i loro mitocondri, che producono energia, in modo da proteggerle dal venetoclax (nome commerciale, Venclexta), un trattamento standard per la leucemia mieloide acuta che spesso perde efficacia dopo un uso prolungato.
Il blocco di questa proteina con composti sperimentali nei topi affetti da leucemia mieloide acuta umana ha ripristinato l’efficacia del farmaco e prolungato la sopravvivenza.
I risultati, pubblicati sulla rivista Science Advances, rivelano un inaspettato meccanismo di resistenza ai farmaci e suggeriscono un nuovo approccio per uno dei tumori del sangue più letali negli adulti.
In quasi tutti i casi si sviluppa una resistenza
“Abbiamo scoperto che i mitocondri cambiano la loro forma per prevenire l’apoptosi, un tipo di suicidio cellulare indotto da questi farmaci”, ha affermato Christina Glytsou, autrice principale dello studio, professoressa associata presso la Ernest Mario School of Pharmacy e la Robert Wood Johnson Medical School della Rutgers University e membro del Pediatric Hematology and Oncology Research Center of Excellence (NJPHORCE) del Rutgers Cancer Institute.
Sebbene il venetoclax induca la remissione in molti pazienti affetti da leucemia mieloide acuta innescando la morte delle cellule tumorali, in quasi tutti i casi si sviluppa una resistenza. Il tasso di sopravvivenza a cinque anni rimane al 30% e la malattia uccide circa 11.000 americani ogni anno.
Utilizzando la microscopia elettronica e gli screening genetici, i membri del team di Glytsou hanno scoperto che le cellule leucemiche resistenti al trattamento producono alti livelli di una proteina chiamata OPA1, che controlla la struttura interna dei mitocondri.
Le cellule con questi elevati livelli di OPA1 sviluppano pieghe più strette e numerose nelle loro membrane mitocondriali – compartimenti chiamati creste – che intrappolano il citocromo c, una molecola che normalmente innesca la morte cellulare quando viene rilasciata.
I ricercatori hanno confermato la scoperta esaminando cellule di pazienti affetti da leucemia. I pazienti che avevano recidivato dopo il trattamento mostravano creste nettamente più strette rispetto ai pazienti di nuova diagnosi, con i cambiamenti più pronunciati nei pazienti trattati con venetoclax.
Una considerazione critica sulla sicurezza
Per verificare se ripristinassero l’efficacia del farmaco bloccando questo cambiamento strutturale, i membri del gruppo hanno utilizzato due inibitori sperimentali di OPA1. Nei topi trapiantati con cellule leucemiche umane, la combinazione degli inibitori di OPA1 con venetoclax ha almeno raddoppiato il tempo di sopravvivenza rispetto al solo venetoclax.
La combinazione ha funzionato in diversi sottotipi di leucemia, comprese le cellule con mutazioni nel gene p53, fortemente associate alla resistenza al trattamento e a esiti negativi.
Gli inibitori di OPA1 sembrano anche agire attraverso meccanismi aggiuntivi oltre al ripristino delle vie di morte cellulare. Gli esperimenti hanno rivelato che le cellule prive di OPA1 diventano fortemente dipendenti dalla glutammina e vulnerabili alla ferroptosi, una diversa forma di morte cellulare causata da danni da ferro e lipidi.
I test sui topi hanno dimostrato che i composti non danneggiano la normale produzione di cellule del sangue, una considerazione critica sulla sicurezza per qualsiasi potenziale trattamento della leucemia nell’uomo.
Una terza generazione di composti
La ricerca è nelle fasi iniziali. Gli inibitori di OPA1, sviluppati da collaboratori dell’Università di Padova, sono composti guida che richiedono un ulteriore perfezionamento prima di poter iniziare la sperimentazione sull’uomo.
“C’è ancora del tempo da percorrere”, ha affermato Glytsou, aggiungendo che potrebbe essere necessaria una terza generazione di composti per migliorare la solubilità e altre proprietà dei farmaci.
Tuttavia, il lavoro offre una direzione promettente per il trattamento della leucemia resistente e potenzialmente di altri tumori, ha affermato Glytsou, che è anche membro dei programmi di ricerca sulla farmacologia del cancro e sul metabolismo e l’immunologia del cancro dell’istituto.
L’OPA1 è sovraespresso in diversi tipi di cancro ed è associato a prognosi sfavorevole e resistenza alla terapia nel cancro al seno, nel cancro ai polmoni e in altri tumori maligni.
